Forschungsgruppe:
Schlafstörung als kardiovaskulärer Risikofaktor / genetische Risikofaktoren für Kreislauferkrankungen.
Arbeitsgruppe
Leitung
Dr. Jan Börgel (Facharzt Innere Medizin)
Klinik f. Kardiologie und Angiologie
St. Josef Hospital/ Bergmannsheil
Ruhr-Universität Bochum
Gudrunstr. 56
44791 Bochum
Doktoranden
- Nina Bartels
- Tino Schulz
- Fatih Keskin
- Andrea Bittlinski
- Sonja Rheinländer
Zusammenarbeit mit:
- Prof. Jörg T. Epplen, Humangenetik Ruhr-Universität Bochum
- Prof. Martin Spiecker, Marienhospital, Marl
- Dr. Nikolaus Büchner u Prof. Lars Christian Rump, Universitätsklinik Marienhospital, Herne
- PD. Dr. Hans Werner Duchna, Bergmannsheil, Bochum
- Prof. Bernd Martin Sanner, Bethesda-Hospital, Wuppertal
- PD. Dr. med. Christoph Garlichs und Dr. Dorette Raatz, Herzzentrum der Universität Erlangen
- Sektion Nächtliche Atmungsstörungen und Kreislauferkrankungen der deutschen Gesellschaft für Schlafmedizin und Schlafforschung („SNAK“)
Tätigkeitsprofil und bisher erzielte Ergebnisse
- Abb. 1: Obstruktives Schlafapnoe Syndrom: In dieser MRT-Darstellung des Zungengrundes kann man das Kollabieren des weichen Gaumens mit Verschluss des Rachens bei einem Schlafapnoe-Patienten erkennen.
Das oben genannte Forschungsteam untersucht zum einen die komplexen Einflüsse des obstruktiven Schlafapnoe-Syndroms und seiner Therapie auf kardiale Risikofaktoren sowie auf die Entstehung des Herzinfarktes. Zum anderen werden genetische Faktoren gesucht, die bei den zuvor genannten krankhaften Einflüssen oder bei der Entstehung des Herzinfarktes schützende oder begünstigende Effekte ausüben.
Als Basis für die Untersuchungen über das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom (OSAS) dient ein Patientenkollektiv, das im Schlaflabor in der Universitätsklinik Marienhospital Herne zwischen 1999 und 2002 gesammelt wurde. Das Gesamtkollektiv umfasst ca. 700 Patienten. Es handelt sich um Patienten mit OSAS in unterschiedlicher Ausprägung. Das OSAS wird durch das wiederholte Kollabieren des weichen Gaumens mit resultierenden Atempausen während des Schlafes verursacht (Abb.1). Dadurch kommt es zu einer Stressreaktion, die auch tagsüber noch anhält. Die Folgen dieser Stressreaktion wurden in unserem Patientenkollektiv untersucht, indem die Häufigkeit der nächtlichen Atempausen mit der Ausprägung anderer Risikofaktoren, wie Blutdruck, Fettstoffwechselstörungen und Insulinresistenz verglichen wurde.
- Abb. 2: Durch die Nasenmaske wird ein positiver Druck in das Atemsystem vermittelt, der das Kollabieren des weichen Gaumens verhindert.
Viele OSAS - Patienten wurden nach Diagnosestellung einer so genannten n-CPAP-Therapie (nasal continuous positive airway pressure) zugeführt. Mit Hilfe einer Nasenmaske wird dabei ein positiver Druck auf die Atemwege übertragen, so dass der weiche Gaumen nicht mehr kollabieren kann (Abb.2). Dadurch werden die Atempausen in der Regel vollständig verhindert. Dieser Umstand ist besonders interessant zur Erforschung der Auswirkungen einer Erkrankung auf den Körper. Ein Krankheitszustand – in diesem Falle das OSAS-, der oft jahrelang bestanden hat, wird plötzlich behoben. Gleichzeitige, messbare Veränderungen der anderen Risikofaktoren bestätigen evtl. die oben genannten Wechselwirkungen im unbehandelten Stadium. Bei den eingeschlossenen Patienten wurden daher nicht nur die klinischen Daten vor Beginn der Therapie, sondern auch zum Zeitpunkt der Kontrolluntersuchungen nach 6 Monaten gesammelt.
Die Ergebnisse der bisherigen Querschnittsstudien erbrachten einen signifikanten und unabhängigen Einfluss des OSAS auf die Höhe des Blutdruckes. In einer Subgruppe, die mit CPAP behandelt wurde und keine Veränderung der Blutdruckmedikation zwischen der anfänglichen und der Kontrolluntersuchung aufwies, konnte eine Absenkung des Blutdruckes unter der nCPAP-Therapie gemessen werden (Abb. 3). Interessanterweise war das Ansprechen des Blutdruckes auf die nCPAP-Therapie besser, je jünger die Patienten waren, je höher der Ausgangsblutdruck war und je weniger Blutdruckmedikamente zu Beginn der nCPAP-Therapie bereits eingenommen wurden1 .
- Abb. 3: Absenkung des Blutdruckes unter nCPAP Therapie nach einem halben Jahr. Abk: SBP: systolischer Blutdruck, DBP: diastolischer Blutdruck, HR: Herzfrequenz, with BPLD: mit Blutdruckmedikation, without BPLD: ohne Blutdruckmedikation. Aus: Börgel, J., et al., American Journal of Hypertension 2006
Wie bereits erwähnt, werden die negativen Effekte des OSAS auf den Blutdruck durch Stress vermittelt. Dieses einmalige Patientenkollektiv bietet eine statistisch messbare, stressvermittelte Erhöhung des Blutdruckes und ist daher interessant zur Erforschung von genetischen Varianten der Stressrezeptoren. In einer weiteren Studie wurde der Einfluss eines Gen-Polymorphismus (R389G) des adrenergen Beta-1-Rezeptor untersucht. Dieser Polymorphismus bewirkt eine verbesserte Wirkung von Noradrenalin in der Zelle. Im unbehandelten Stadium des OSAS konnte kein modulierenden Effekt auf den Blutdruck durch diesen Polymorphismus gefunden werden. Bei Trägern des Polymorphismus fiel der Blutdruck unter der nCPAP-Therapie aber stärker ab als bei Patienten ohne Polymorphismus 2. Interessanterweise verhielt sich die Herzfrequenz – am ehesten reflexbedingt – genau umgekehrt (Abb. 4).
- Abb. 4: Blutdruckabsenkung bei OSAS-Patienten mit verschiedenen genetischen Varianten des adrenergen Beta-1-Rezeptors unter nCPAP-Therapie. Träger des Gly-Allels (Arg/Gly or Gly/Gly) zeigen einen signifikant stärkeren Blutdruckabfall, während die Herzfrequenz bei diesen Patienten kaum abfällt. Abkürzungen: BP: Blutdruck, HR: Herzfrequenz, SBP: systolischer Blutdruck, DBP: diastolischer Blutdruck. Aus: Börgel, J. et al., Clinical Science 2006.
- Abb. 5: Mit Hilfe der „allelspezifischen Restriktion“ können DNA-Abschnitte, die vorher isoliert wurden an der Stelle des Polymorphismus geschnitten werden. Allelspezifisches Schneiden bedeutet, dass nur eine Variante des Polymorphismus geschnitten wird. Im Falle einer Trennung (Polymorphismus) stellen sich die so entstandenen kürzeren Abschnitte anders in der Gel-Elektrophorese dar. Man kann schließlich mit „bloßem Auge“ ablesen, welche Variante ein Patient hat.
Neben Beta-1-Rezeptoren wird der OSAS-vermittelte Stress auch über Beta-2-Rezeptoren vermittelt. Dieser Rezeptor enthält ebenfalls genetische Varianten mit bereits erforschter funktioneller Relevanz. Die drei wichtigsten Polymorphismen wurden in der Abteilung für Humangenetik der Ruhr-Universität mit Hilfe der dortigen molekulargenetischen Methoden bestimmt (Abb. 5).
Für alle drei Polymorphismen (Arg-47Cys, Arg16Gly und Gln27Glu) konnte kein signifikanter Effekt auf die kardialen Risikofaktoren bei unbehandelten OSAS Patienten gefunden werden. Überraschend wiesen Patienten mit heterozygoten Formen dieser Polymorphismen eine niedrigere Rate an überlebten Herzinfarkten in der Vorgeschichte auf. Bei Patienten, die heterzygote Träger aller drei Polymorphismen waren, kamen Herzinfarkte sogar fast fünf mal seltener vor als beim Restkollektiv 3. Die Ergebnisse an diesem speziellen Patientenkollektiv bestätigten die kurz zuvor erschienenen Ergebnisse der „Cardiovascular- Health-Study“ an über 5000 Patienten.
Ein weiteres interessantes Ergebnis unserer Untersuchungen war der messbare Einfluss des OSAS auf den Fettstoffwechsel. Das so genannte „gute Cholesterin“, das HDL-Cholesterin senkte sich in Abhängigkeit vom Schweregrad des OSAS ab. Diese Einflüsse waren unabhängig von anderen Risikofaktoren wie Body-Mass-Index, Diabetes, Alter oder Geschlecht (Abb. 6). Durch die erfolgreiche nCPAP-Behandlung stieg das HDL-Cholesterin wieder an 4.
- Abb. 6: Gutes Cholesterin (HDL) und Triglyceride verschlechtern sich in Abhängigkeit von der Schwere des Schlafapnoe-Syndroms (OSAS). Nach Adjustierung mit anderen Risikofaktoren bestätigt sich die unabhängige Beeinflussung durch das OSAS nur für das HDL-Cholesterin.
Die zukünftige Forschung fokussiert sich auf die schlafbezogenen Atmungsstörungen bei bereits kardial erkrankten Patienten. Das durch Kreislauferkrankungen bereits geschwächte Herz leidet wahrscheinlich besonders stark unter der „Zusatzbelastung“ einer schlafbezogenen Atmungsstörung. Eine gezielte Therapie könnte den Patienten eine bessere Prognose verschaffen. Im Rahmen einer Multicenter-Studie der deutschen Gesellschaft für Schlafmedizin und Schlafforschung konnten bereits wichtige Ergebnisse bezüglich der Häufigkeit von schlafbezogenen Atmungsstörungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz erbracht werden 5.
Auch auf dem Gebiet der genetischen Risikofaktoren für die Entstehung des Myokardinfarktes sind weitere Projekte geplant. In der Kardiologie des St. Josef Hospitals wurde in den letzten Jahren ein zusätzliches Patientenkollektiv. In einer Vorpublikation von Prof. Spiecker konnte u.a. an diesen Patienten der negative Effekt des CYP2J2 G50T Polymorphismus auf die Entstehung der koronaren Herzerkrankung bewiesen werden 6. Ob dieser Polymorphismus auch die Entstehung des Myokardinfarktes begünstigt wird zurzeit untersucht.
Dr. Jan Börgel
1. Borgel J, Sanner BM, Keskin F et al. Obstructive sleep apnea and blood pressure. Interaction between the blood pressure-lowering effects of positive airway pressure therapy and antihypertensive drugs. Am J Hypertens 2004;17:1081-7.
2. Borgel J, Schulz T, Bartels NK et al. Modifying effects of the R389G beta1-adrenoceptor polymorphism on resting heart rate and blood pressure in patients with obstructive sleep apnoea. Clin Sci (Lond) 2006;110:117-23.
3. Bartels NK, Borgel J, Wieczorek S et al. Risk factors and myocardial infarction in patients with obstructive sleep apnea: impact of beta-2-adrenergic receptor polymorphisms. BMC Med 2007;5:1.
4. Borgel J, Sanner BM, Bittlinsky A et al. Obstructive sleep apnoea and its therapy influence high-density lipoprotein cholesterol serum levels. Eur Respir J 2006;27:121-7.
5. Schulz R, Blau A, Borgel J et al. Sleep apnoea in heart failure - results of a German survey. Eur Respir J 2007.
6. Spiecker M, Darius H, Hankeln T et al. Risk of coronary artery disease associated with polymorphism of the cytochrome P450 epoxygenase CYP2J2. Circulation 2004;110:2132-6.
